Zijn carriere begon in 1948 met "The Fat Man",wat hem dan ook inspiratie gaf voor zijn wereldberoemde bijnaam.Het was één van zijn eerste Rock 'n Rollplaten.Dit nummer en de vele hits die daarna volgden schreef hij samen met Dave Bartholomew,een bandleider en producent van vele Rhythm en Blues artiesten uit New Orleans,en werden tijdens de vijftiger jaren alle opgenomen in de studio van Cossimo Matassa in New Orleans en uitgebracht op het Imperial label.The Fatman werd met meer dan een miljoen verkochte exemplaren een grote hit.Dave Bartholomew is ook de schrijver van de wereldhit "I hear you knockin" en One Night.

Na een aantal kleine hits brak Fats Domino in 1955 definitief door bij het grote publiek met "Ain't that a shame",dat in de Verenigde Staten de top-tien haalde.Vervolgens maakte Fats  35 nummers die de Nederlandse Top 40 haalden,waaronder "Whole Lotta Loving" en "Blueberry Hill".

Nadat de orkaan Kathrina over zijn geboorteplaats was getrokken,was Fats Donino korte tijd vermist,totdat zijn  dochter hem herkende op foto's van geëvacueerden.Door deze natuurramp mist hij nu wel 12 van zijn 22 gouden platen.maar hij is erg gelukkig met het feit dat hij de foto nog heeft waar hij samen met Elvis Presley op staat afgebeeld.

Zijn laatste optreden vond plaats op 19 mei 2006 bij Tripitinas,de bekende Jazz en Bluesclub in New Orleans.Fats is inmiddels(2007)tachtig jaar oud en verkeert  in goede gezondheid.

Kijk hier nog naar een opstreden van Fats Domino samen met Ricky Nelson